항체를 이용한 항암제 개발

암정보교육관

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암 연구와 미래기술

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항체를 이용한 항암제 개발은 1997년 CD20에 대한 항체인 rituximab (Rituxan)이 1997년 미국 FDA로 부터 B 세포 비호지킨림프종 (B cell Non-Hodgkin’s lymphma, B-NHL)의 치료제로 허가 받으면서 본격적으로 시작 되었다.
2018년 12월 기준 현재 34 종 이상의 항체 약품이 임상적으로 이용되고 있다. (표 1)

항원과 항체의 결합

항체는 인체내에 수십 gram 이상 존재하는 물질로서, 물질 자체의 독성이 없으며, 반감기가 2주 이상으로 매우 긴 장점이 있다.
이러한 항체가 좀 더 강력한 치료효과를 가질 수 있도록 방사성 동위원소를 항체에 결합시킨 ibritumomab tiuxetan (Zevalin)이 2002년에 판매허가를 취득하였다.
비슷한 원리로 항체에 매우 강력한 항암제를 결합시킨 항체화합물복합체 (antibody drug conjugate, ADC)의 개발 또한 활발히 진행되어 ado-trastuzuman emtansine (Kadcyla)가 2013년에 판매허가를 취득하였다.

Antibod Drug Conjugate (ADC)의 원리

또한 암특이 항원에 결합하는 항체와 T 세포 표면에 발현되는 CD3 항원에 동시에 결합할 수 있는 이중특이성 항체 (bispecific antibody)인 blinatumomab (Blincyto) 도 개발이 되었다.
최근 암세포가 T 세포를 비롯한 면역세포를 억제 하는 기전을 이해하게 되면서, 이 기전을 억제할 수 있는 면역항암제 (immune-oncology drug)의 개발이 활발해지고 있으며, 이러한 면역항암제의 거의 대부분이 항체 약품의 형태로 개발되고 있다.
FDA 의 판매허가를 취득한 면역항암제로는 CTLA-4 항체인 ipilimumab (Yervoy), PD-1 항체인 pembrolizumab (Keytruda)와 Nivolumab (Opdivo), PDL-1 항체인 atezolizumab (Tecentiq), avelumab (Bavencio), durvalumab (Imfinzi) 가 있다.

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) & 암세포

아울러 최근에는 T 세포의 표면에 CD19 등 암세포에 과발현 되어 있는 항원을 인지하는 항체를 키메릭 항원 수용체 (chimeric antigen receptor, CAR)의 형태로 발현하고, 이를 발현하는 CAR-T 세포가 암세포에 결합하면 활성화 되어 암세포를 공격할 수 있도록 하는 약품들이 개발되고 있다.
현재 CD19 CAR T 세포 치료제인 tisagenlecleucel (Kymriah)와 axicabtagene ciloleucel (Yescarta)가 미국과 유럽에서 판매허가를 취득하였다.
이러한 항암 항체 치료제의 단점 중의 하나는 가격이 매우 고가라는 점이며, 따라서 특허가 만료된 항체 약품의 복제 약품인 바이오시밀러 (biosimilar)의 개발은 항체 치료제 가격을 안정화 시키기 위하여 꼭 필요하다. 항체 약품의 특성상 아미노산 서열은 원 약품과 동일하게 생산하기 쉬우나, 당질 (carbohydrate) 부분 (moiety)의 유사성을 확보하는 것은 매우 어렵다. 국내 바이오 회사인 셀트리온이 개발한 trastuzumab (Herceptin)의 바이오시밀러인 Herzuma가 2018년 12월 14일 바이오시밀러로서는 최초로 미국FDA에서 판매허가를 취득하였다.