연구실 소개

암연구소 소개

암연구소 소개
연구실 소개

종양 미세환경 연구실

TUMOR MICROENVIRONMENT LABORATORY

본 연구실은 2019년 9월 만들어졌으며, 서울대학교 관악캠퍼스 수의과대학 81동 생명공학연구동에 위치 해 있다. 연구실에서는 다양한 연구들이 진행되고 있는데, 주 목표는 항암 치료 내성에 있어 종양 미세환경의 역할을 규명하고 이를 극복함으로써 새로운 치료 전략을 제시하는 것이다.

종양 미세환경이란 종양 내에 존재하는 혈관세포, 기질세포, 면역세포 등 구성세포 집단 뿐 아니라 이들의 환경 (약산성화 및 저산소증)까지 총칭하는 포괄적인 개념이다. 이들은 암세포와 끊임없이 교신하여 상호 작용을 하는데, 종양 미세환경 요소끼리도 서로 상호작용을 하기에, 이들의 역할은 매우 복잡한 상황에 놓이게 된다. 나아가 종양 미세환경은 항암 치료 성적에 치명적인 (부정적) 영향을 미치기 때문에, 암완치를 위해서는 종양 미세환경을 이해하고 극복하는 것이 필수적이다. 최근 연구 결과에 따르면 항암 치료의 대표적인 방법들 (화학적 항암 치료, 방사선 치료, 수술) 이외에도 최신 항암 면역 치료까지도 종양 미세환경이 치료 내성을 유도하는데 적극 기여한다고 보고된 바 있다.

암종마다 다르고, 같은 암종이라도 위치에 따라 다르고, 치료 여부에 따라 다르고, 치료 받지 않은 종양이더라도 매일 매일이 달라지는 종양 미세환경을 어떻게 이해할 수 있을까? 본 연구실은 유전자 형질 변형 마우스에 기반하여 유세포분석 기술과 면역 염색, 여러 분자생화학적 분석 방법을 사용하여 전임상 레벨에서 기전을 규명하고, 국내외 임상의 선생님들과의 협업을 통하여 환자 샘플에서 전임상 결과를 확인하여 임상에 적용 가능한 연구 결과를 도출하고자 노력하고 있다.

참여 연구원

안지완 교수

소속 : 수의학과
전공 : 수의종양생물학
메일 : goneahn@snu.ac.kr
연구실 홈페이지

연구내용

① 종양 미세환경을 구성하고 있는 요소 중 매크로파지 (면역세포 집단 중 하나임)는 종양의 성장과 전이를 돕는다는 것이 잘 알려져 있다. 암세포는 종양 내에서 glucose와 산소를 소모함으로써 에너지를 생성한다고 배웠는데, 매크로파지도 세포이기에 이들도 에너지 대사를 필요로 한다면 어떻게 암세포와 같이 공존할 것인가? 최근 본 연구실의 결과는 TAM (tumor-associated macrophage)이 암세포와 산소와 영양소 (glucose)를 놓고 경쟁 관계에 있다는 것을 확인하였다. 나아가 임상의 선생님들의 도움으로 서울대병원에서 치료를 받은 1,2기 비소성세포 폐암환자 97명의 생검 및 이미징 결과를 동시 분석하여 종양에서 TAM의 숫자가 높을수록 FDG (18fluoro-deoxyglucose) 흡수 시그널이 높음을 확인할 수 있어 본 연구실의 연구 결과가 임상에도 적용 됨을 확인하였다. 현재에는 이들의 지방 대사 및 immune defense mechanism 등 다양한 각도에서 암세포와의 cross talk을 연구하고 있다.

② 본 연구실은 특히 방사선 치료에 관심이 많은데, 최신 방사선 치료는 입자 방사선 치료와 같이 완전히 새로운 타입의 방사선을 사용하여 암을 치료하려는 움직임이 각광을 받고 있다. 하지만 기존의 방사선 치료 방법으로 더욱 효과적인 항암 성적을 유도할 수는 없을까? (많은 이유들이 있고, 시도들이 되어 왔다!) 최근 미국 Stanford 대학과 스위스 그룹에서는 초고속 방사선 치료법이라는 획기적인 방법을 고안하였고, 본 연구실은 Stanford 대학과 공동연구를 진행하여 초고속 방사선 치료법에 의한 종양 생물학적 변화를 다양한 각도에서 연구하고 있다. 매우 새롭고 놀라운 생물학적 변화가 관찰되고 있어, 향후 많은 연구가 기대된다.

③ 종양 미세환경을 연구하면서 파생된 분야인데, 현재 실험실에서 진행되고 있는 또다른 연구 분야로는 매크로파지가 어떻게 저산소증을 감지하는지에 대한 연구이다. 세포가 저산소증을 감지하면 hypoxia-inducible factor (HIF)라는 전사인자가 활성화 되어 수많은 하위 유전자의 발현을 조절하게 된다. 본 연구실에서는 매크로파지에서만 HIF 전사인자가 활성화 되지 못하거나, 혹은 과하게 활성화 된 유전자 형질 변환 마우스 모델을 보유하고 있다. 이러한 마우스들에 저산소증이 유발되는 질환을 유도하면 매크로파지가 그 질환에 어떠한 영향을 미치는지 연구할 수 있게 된다. 본 연구실에서는 허혈성 마우스 뇌경색 (미세수술을 통해 확립), inflammatory bowel disease (화학물질을 통해 확립), 비만 (고지방 식이 후 FACS sorting), 폐전이등 다양한 질병에서 매우 유니크한 표현형들을 관찰하였고, 이러한 표현형을 유도하게 하는 매크로파지의 HIF 역할을 연구하고 있다.

연구목표

종양 내 수많은 세포들과 환경 속에서 종양 치료 성적을 향상시킬 수 있는 새로운 인자를 발굴하여 획기적인 항암 치료 방안을 제시함을 목표로 삼고자 한다. 나아가 방사선 치료에 의한 종양 생물학적 변화를 심도있게 연구하여 임상에 적용할 수 있는 심도 있는 중개 연구를 수행하고자 한다.

연구성과

Kim YE, Gwak SH, Hong BJ, Oh JM, Choi HS, Kim MS, Oh D, Lartey F, Rafat M, Schuler, E, Kim HS, von Eyben R, Weissman IL, Koch CJ, Maximi PG, Loo BW, Ahn GO. Effects of ultra-high dose rate FLASH irradiation on the tumor microenvironment in Lewis lung carcinoma: role of myosin light chain. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020 In Press

Lim HS, Lee Y, Heo J, Heong H, Hong KT, Kwon DH, Shin MH, Oh M, Sable GA, Ahn GO, Lee JS, Song HK. Targeted degradation of transcription coactivator Src-1 through the N-degron pathway. Angew Chem Int Ed Engl. 2020, Sep 28;59(40):17548-17555

Jeong HB, Kim SH, Hong BJ, Lee CJ, Kim YE, Bok SY, Oh JM, Gwak SH, Yoo MY, Lee MS, Chung SJ, Defrene J, Tessier P, Pelletier M, Jeon HR, Roh TY, Kim BJ, Kim KH, Ju JH, Kim SE, Lee YJ, Kim DW, Kim IH, Kim HJ, Park JW, Lee YS, Lee JS, Cheon GJ, I L Weissman, Chung DH, Jeon YK, Ahn GO. Tumor-Associated Macrophages Enhance Tumor Hypoxia and Aerobic Glycolysis. Cancer Res. 2019 Feb 15;79(4):795-806.

Kim YE, Lee MJ, Gu HJ, Kim JW, Jeong SJ, Yeo SJ, Lee YJ, Im SH, Sung YC, Kim HJ, I L Weissman, Ahn GO. HIF-1α activation in myeloid cells accelerates dextran sodium sulfate-induced colitis progression in mice. Dis Model Mech. 2018 Jul 30;11(7):dmm033241.

Bok SY, Kim YE, Woo YS, Kim SE, Kang SJ, Lee YT, Park SK, I L Weissman, Ahn GO. Hypoxia-inducible factor-1α regulates microglial functions affecting neuronal survival in the acute phase of ischemic stroke in mice. Oncotarget. 2017 Dec 1;8(67):111508-111521.

Hong BJ, Kim JW, Jeong HB, Bok SY, Kim YE, Ahn GO. Tumor hypoxia and reoxygenation: the yin and yang for radiotherapy. Radiat Oncol J. 2016 Dec;34(4):239-249.

Kim KS, Jeon SU, Lee CJ, Kim YE, Bok SY, Hong BJ, Park DY, Ahn GO, Kim HJ. Radiation-Induced Esophagitis In Vivo and In Vitro Reveals That Epidermal Growth Factor Is a Potential Candidate for Therapeutic Intervention Strategy. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2016 Jul 1;95(3):1032-1041.

Song CH, Hong BJ, Bok SY, Lee CJ, Kim YE, Jeon SR, Wu HG, Lee YS, Cheon GJ, Paeng JC, D J Carlson, Kim HJ, Ahn GO. Real-time Tumor Oxygenation Changes After Single High-dose Radiation Therapy in Orthotopic and Subcutaneous Lung Cancer in Mice: Clinical Implication for Stereotactic Ablative Radiation Therapy Schedule Optimization. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2016 Jul 1;95(3):1022-1031.

Bok SY, Wang TJ, Lee CJ, Jeon SU, Kim YE, Kim JW, Hong BJ, Yoon CJ, Kim SJ, Lee SH, Kim HJ, Kim IH, Kim KH, Ahn GO. In vivo imaging of activated microglia in a mouse model of focal cerebral ischemia by two-photon microscopy. Biomed Opt Express . 2015 Aug 7;6(9):3303-12.

Ahn GO, Jun Seita, Hong BJ, Kim YE, Bok SY, Lee CJ, Kim KS, Lee J C, N J Leeper, J P Cooke, Kim HJ, Kim IH, I L Weissman, J M Brown. Transcriptional activation of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) in myeloid cells promotes angiogenesis through VEGF and S100A8. Proc Natl Acad Sci U S A . 2014 Feb 18;111(7):2698-703.

Ahn GO, D Tseng, Liao CH, M J Dorie, Agnieszka Czechowicz, J M Brown. Inhibition of Mac-1 (CD11b/CD18) enhances tumor response to radiation by reducing myeloid cell recruitment. Proc Natl Acad Sci U S A . 2010 May 4;107(18):8363-8.

Ahn GO, J M Brown. Matrix metalloproteinase-9 is required for tumor vasculogenesis but not for angiogenesis: role of bone marrow-derived myelomonocytic cells. Cancer Cell . 2008 Mar;13(3):193-205.

Ahn GO, K J Botting, A V Patterson, D C Ware, Moana Tercel, W R Wilson. Radiolytic and cellular reduction of a novel hypoxia-activated cobalt(III) prodrug of a chloromethylbenzindoline DNA minor groove alkylator. Biochem Pharmacol . 2006 Jun 14;71(12):1683-94.

Ahn GO, D C Ware, W A Denny, W R Wilson. Optimization of the auxiliary ligand shell of Cobalt(III)(8-hydroxyquinoline) complexes as model hypoxia-selective radiation-activated prodrugs. Radiat Res . 2004 Sep;162(3):315-25.

구성원

성명	소속	직급
안지완	서울대학교 수의과대학	부교수
박희정	서울대학교 수의과대학	박사 후 연구원
김명수	서울대학교 수의과대학	대학원생 (석박통합)
오다윗	서울대학교 수의과대학	대학원생 (석박통합)